PNAS：钠离子运输蛋白变异诱发遗传性高血压

　　

生物通报道，马里兰大学医学院的科学家们近期研究了大量的阿米什人（old order Amish），对他们进行基因组关联分析（Genome-wide association study，GWA），结果发现一种控制肾脏钠盐运输的蛋白遗传变异可改变血管收缩压，与高血压疾病的发生有紧密联系，相关成果公布在12月29日的PNAS上。

 

原发性或遗传性高血压研究的主要任务是阐明血压升高的遗传机制，也就是寻找高血压相关基因。对这一研究的突破不仅能使我们更好地理解高血压发生的病理生理，而且还能指导我们对原发性高血压进行早期诊断、预防和治疗。

 

目前已经发现了很多高血压相关基因，但结果不一。人群的遗传变异、不同种群高血压产生原因的个体差异以及对血压这一表型测定的不精确性，都可能是导致产生不同结果的原因。

 

该研究组采用了先进的全基因组关联法，分析了542名阿米什人（old order Amish）的基因组，研究结果发现调控肾脏盐的运输的蛋白质发生的遗传变异，变异的人们有更高的收缩压，他们比没有这种变异的人们的收缩压平均高3.3mmHg。

 

研究小组把这些结果与其它的对非阿米什人的研究进行比较后，这组作者发现了该基因对血压的类似效应，尽管其效应较小。这组科学家提出，这个称为STK39的基因影响着肾脏细胞的这种蛋白质的浓度，这有助于控制身体的钠排泄。

 

研究人员认为，这一成果将改善医学界对高血压的“个性化治疗”，另外也能根据基因更加有效地对高血压患者进行护理。他们还希望将来能在这个基因的基础上，进一步找到治疗高血压的新疗法。

 

 

附

目前已发现的遗传性高血压相关基因

1. 糖皮质激素可矫正的醛固酮增多症(GRE)

属常染色体显性遗传病，病因为醛固酮合成酶(Aldosterone synthase, AS)基因突变。主要表现为高醛固酮、低肾素和盐敏感型高血压。

2. 盐皮质激素增多症 (AME)是一种低肾素, 低醛固酮性高血压, 其病因是由于11β-HSDⅡ

基因突变。由于11β-HSDⅡ基因缺陷，使11β-HSDⅡ活性及其 mRNA水平明显减低，体内积聚大量的皮质醇激活盐皮质激素受体, 引起低肾素、低醛固酮和盐敏感型高血压。

3. Liddel病：是一种水盐代谢紊乱的单基因遗传高血压病。其特点是低肾素、低固          酮和低钾。

病因：上皮钠通道(epithelial sodium channel, ENaC,Chr16p13-p12)β或γ 亚单位基因突变.

SSCP显示Liddel’s病的ENaC基因β亚单位存在突变，C碱基插入到密码子593和595之间(T594M)，导致编码框错位，使编码蛋白缺失34个aa。导致其活性升高。远曲小管钠回吸收增加，导致血压升高。

4. 伴有短指畸形的遗传性高血压

属常染色体显性遗传病，基因定位于chr12P11.2-12.2。

5. 家族性原发性肺动脉高压 ，基因PPH1定位于Chromosome 2q31-q32。

 

原文摘要：Whole-genome association study identifies STK39 as a hypertension susceptibility gene

【Abstract】

Hypertension places a major burden on individual and public health, but the genetic basis of this complex disorder is poorly understood. We conducted a genome-wide association study of systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP) in Amish subjects and found strong association signals with common variants in a serine/threonine kinase gene, STK39. We confirmed this association in an independent Amish and 4 non-Amish Caucasian samples including the Diabetes Genetics Initiative, Framingham Heart Study, GenNet, and Hutterites (meta-analysis combining all studies: n = 7,125, P < 10−6). The higher BP-associated alleles have frequencies > 0.09 and were associated with increases of 3.3/1.3 mm Hg in SBP/DBP, respectively, in the Amish subjects and with smaller but consistent effects across the non-Amish studies. Cell-based functional studies showed that STK39 interacts with WNK kinases and cation-chloride cotransporters, mutations in which cause monogenic forms of BP dysregulation. We demonstrate that in vivo, STK39 is expressed in the distal nephron, where it may interact with these proteins. Although none of the associated SNPs alter protein structure, we identified and experimentally confirmed a highly conserved intronic element with allele-specific in vitro transcription activity as a functional candidate for this association. Thus, variants in STK39 may influence BP by increasing STK39 expression and consequently altering renal Na+ excretion, thus unifying rare and common BP-regulating alleles in the same physiological pathway.